AMILOIDOSIS EN PERROS Y GATOS

La amiloidosis es una enfermedad de etiología desconocida, que se caracteriza por el depósito de una sustancia amorfa en los espacios extracelulares de diversos órganos y tejidos, condicionando a la a parición de alteraciones funcionales y estructurales, según la localización e intensidad del depósito. Esta sustancia amorfa llamada amiloide, corresponde a una proteína fibrilar no ramificada formada por la polimerización de proteínas betaplegadas. Muchas de estas proteínas fibrilares presentan un trofismo tisular específico que caracteriza al síndrome clínico. En la mayoría de los casos, el amiloide se deposita en los glomérulos de los animales afectados, aunque puede involucrar diferentes órganos. El perro es el animal domestico más afectado por esta patología, pero no es el único. La amiloidosis es una de las patologías glomerulares más comunes en perros.

Patogénesis

La proteína primaria involucrada en la formación del deposito amiloide en perros y gatos es la proteína  A amiloidea (AA), la cual es formada por la polimerización de la porción aminoterminal de la proteína A amiloidea sérica (SAA), un  reactivo de fase aguda. La SAA es sintetizada y liberada desde los hepatocitos por estimulación de citoquinas producidas por macrófagos (ej. Interleukina 1 (IL1), IL6, factor de necrosis tumoral (FNT)). Las concentraciones de SAA aumentan hasta 1000 veces durante una injuria tisular, volviendo a las concentraciones basales luego de 36 a 48 hrs de removido el estimulo inflamatorio.

La patogénesis de la amiloidosis involucra una producción excesiva de esta proteína amiloidogenica, una proteólisis defectuosa y/o una anormalidad estructural de la proteína. En algunas especies, algunas proteínas normales son amiloidogenicas, las que si se producen de forma excesiva o tienen una remoción/proteólisis reducida, se depositan como tejido amiloide y se desarrolla la enfermedad. Otros casos de amiloidosis están asociados a la producción anormal de proteínas o proteínas normales que tienen una estructura anormal (por defectos genéticos por ejemplo) que resultan amiloidogenicas. De acuerdo a estas características fisiopatológicas, en humanos se han identificado tres tipos de amloidosis, clasificación que puede ser aplicada a la veterinaria.

  1. Amiloidosis asociada a inmunoglobulinas: en estos casos, la proteína amiloidea es producto de la degradación de las cadenas livianas de las inmunoglobulinas. Se ha reportado en asociación a mieloma múltiple y paraproteinemia  en humanos. La amiloidosis asociada a inmunoglobulinas se ha descrito en varias especies, pero es rara. En gatos se ha asociado al mieloma relacionado a IgG.
  2. Amiloidosis reactiva o secundaria: La amiloidosis reactiva es una de las presentaciones más común tanto en perros como en gatos, no así en humanos donde solo representa un 5% de los casos de amiloidosis sistémica. Enfermedades inflamatorias crónicas; infecciosas y no infecciosas; y neoplasias se han asociado con amiloidosis reactiva en 32 a 53% de los perros afectados, sin embargo, muchos perros y gatos no tienen un proceso inflamatorio identificable al momento de presentación. Para que se desarrolle una amiloidosis reactiva se requiere la existencia de un foco inflamatorio crónico y un aumento progresivo y prolongado de las concentraciones de SAA. Ya que existe un bajo número de animales con inflamaciones crónicas que desarrollan amiloidosis, se cree que deben existir otros factores involucrados en su patogénesis, además, existen muchos tipos de SAA y algunas pueden ser más amiloidogénicas que otras. En la amiloidosis reactiva felina, el deposito amiloide se ha encontrado en el páncreas endocrino y exocrino, hígado, bazo, adrenales, tiroides, paratiroides, intestino delgado, estomago, pulmones, corazón, lengua y riñones. A pesar de la naturaleza generalizada, el mayor depósito ocurre en el hígado y los riñones. En algunos casos, los riñones pueden ser los únicos afectados. En la mayoría de pacientes la causa predisponente es desconocida. En los gatos, el amiloide se deposita principalmente en el intersticio de la medula renal, también afecta la zona cortical y glomerular, pero de forma menos extensa. Esto contrasta con la situación en el perro, donde el depósito de amiloide se ubica de forma primaria en los glomérulos resultando en una proteinuria marcada, en perros afecta mayormente a perros de edad avanzada y hembras. Los signos clínicos de los gatos con amiloidosis reactiva están relacionados a la disminución de la función renal y la uremia subsecuente. La amiloidosis se ve en gatos de diferentes edades, pero usualmente afecta a gatos viejos, en promedio de 7,5 años. No se ha visto predilección por sexo.
  3. Amiloidosis familiar: existen variaciones hereditarias en la habilidad de degradar la SAA que pueden estar relacionadas con la presentación de amiloidosis familiar en los animales. En humanos se ha visto que la SAA u otra proteína (prealbumina) puede estar involucrada en este tipo de enfermedad familiar. En humanos que presentan fiebre mediterránea familiar, enfermedad similar a la del Shar Pei (véase más adelante), se ha visto que presentan una formación anormal de pirina, proteína involucrada en la regulación de los mediadores de la inflamación. La fiebre mediterránea humana se caracteriza por episodios autolimitantes de fiebre, dolor abdominal y artralgia, similar a lo visto en SharPei. Se ha visto la presencia de amiloidosis familiar en perros Shar Pei y posiblemente en Beagles y FoxHound Ingles. En gatos se ha visto en Abisinios, Siameses y Orientales de pelo corto. En los Shar Pei con amiloidosis renal se ha visto que presentan concentraciones de IL6 altas, citoquina que estimula la síntesis y liberación de la SAA. Concentraciones aumentadas de otros reactivos de fase aguda como los inhibidores de proteasas (antitripsina y antiquimiotripsina) también pueden contribuir a la patogénesis de la enfermedad. La amiloidosis familiar del Shar Pei se desarrolla a una temprana edad (de 1 a 6 años y en promedio de 4,1 años) y resulta en una falla renal crónica en animales jóvenes. Se ha visto que se da más en hembras con una relación de 1:2,5. Existe evidencia de que la amiloidosis en el Shar Pei es heredada por un gen autosómico recesivo. En estos perros,el amiloide se deposita comúnmente en la zona medular del riñón, en el 64% afecta los glomérulos y solo el 25 al 43% de los pacientes afectados tienen proteinuria. Además del riñón, el amiloide puede depositarse en otros órganos como hígado, bazo, tracto gastrointestinal y glándula tiroides, entre otros. Muchos Shar Peis con amilodosis renal tienen historia previa de fiebre recurrente y tumefacción de las articulaciones, esto se ha llamado comúnmente como fiebre del Shar Pei. El periodo que transcurre entre cada episodio de tumefacción articular es entre 4 a 6 semanas. Estos pacientes con fiebre recurrente, tumefacción articular y amiloidosis renal  pueden ser un modelo de la Fiebre Mediterranea Familiar en humanos.

    Shar Pei

    Se ha reconocido también una amiloidosis familiar hereditaria en los gatos  Abisinios, por un gen autosómico dominante con penetración incompleta. El rango de edad de la presentación de los signos es de 3 a 3,5 años y es más común en hembras. Hay una gran variación entre individuos en la progresión de la enfermedad, mientras que en algunos, el deposito amiloide es rápido y severo con una progresión rápida de los signos clínicos, en otros, la deposición es lenta con una progresión gradual de los signos. En los Abisinios, el amiloide se deposita principalmente en la medula renal, aunque también se describe que afecta el glomérulo. El patrón de depósito tiene como resultado una fibrosis medular y necrosis papilar que lleva a una falla renal aguda como manifestación clínica. Se ha visto que una proteinuria marcada es poco común. La proteína SAA se ha visto que es alta en los gatos Abisinios con amiloidosis familiar, pero  también aparece algo elevada en gatos Abisinios normales, por lo tanto no se puede distinguir un Abisinio con amiloidosis de uno normal o de uno con alguna condición inflamatoria o infecciosa en base a la concentración de SAA. Para la presentación de amiloidosos claramente se necesita una alta concentración de SAA, pero no es el único factor.

    Gato Abisinio

    En gatos Siameses y Orientales también se ha visto un tipo de amiloidosis familiar. En contraste con los Abisinios, donde el riñón es el más afectado, en los Siameses y Orientales el órgano más afectado es el hígado, predisponiéndolo a una ruptura hepática. Existe controversia en la etiología de estos casos, si se trata de una amiloidosis reactiva o hereditaria,  investigaciones recientes sugieren que probablemente sea una combinación de estos factores.

    Gato Siamés

    Gato Oriental de Pelo Corto

La amiloidosis en términos generales presenta dos fases, la de predisposición, que es antes de la aparición del depósito amiloide tisular, y la de deposición. Durante la fase de predisposición, la concentración de SAA está aumentada, pudiendo persistir este aumento durante la fase de deposición. La fase de deposición, durante la cual el depósito de amiloide aparece en los tejidos, se subdivide en 2 fases. La fase rápida es caracterizada por un rápido aumento en la cantidad de amiloide, mientras que la fase de meseta es donde ocurren pequeños cambios en el depósito tisular. A pesar de ser inerte, el depósito de amiloide dentro de los órganos puede resultar en una interferencia progresiva de su función normal y del flujo sanguíneo y resultar en una necrosis y fibrosis.

Signos clínicos

Los signos clínicos de la amiloidosis dependen del órgano afectado y de la patología (infecciosa, inflamatoria o neoplásica) que haya detrás del proceso, si es que existe.

Los signos clínicos de la amiloidosis en perros por lo general son de origen renal, y éstos son los mismos que en otras enfermedades glomerulares. Debido a que la proteinuria asociada a la amiloidosis puede ser muy masiva, muchos animales llegan a la consulta por un síndrome nefrótico. En estudios se ha visto que la proteinuria es no selectiva, sugiriendo una marcada pérdida de las propiedades de selección por tamaño de la pared capilar del glomérulo.  Muchos Shar Peis con amilodosis renal tienen historia previa de fiebre recurrente y tumefacción de las articulaciones tibiotarsales, que resuelven en unos días, independiente del tratamiento.

En los Abisinios, los signos clínicos están más asociados a una falla renal aguda, es menos común ver proteinurias en estos gatos.

El depósito difuso de amiloide en el hígado, órgano más afectado en Siameses y Orientales, predispone a una ruptura hepática espontánea, debido a un aumento en la fragilidad del órgano y a la presencia de una coagulopatía coexistente (por inhibición o deficiencia de factores, unión de calcio ionizado o deficiencia de vitamina K). En gatos se puede manifestar como hipotermia con signos agudos de hemorragia por ruptura de un lobo hepático (anemia, efusión abdominal hemorrágica) o muerte repentina. Se puede ver también una anemia regenerativa, cuerpos de Howell Jolly (por la disfunción esplénica), leucocitosis por estrés y poiquilocitosis. En gatos con ruptura hepática es común ver una trombocitopenia y un aumento en el tiempo de coagulación, algunos gatos responden a la vitamina K. A veces puede verse un aumento en la ALT, pero en algunos casos no se ven alteraciones bioquímicas importantes.

En algunos animales pueden coexistir los signos renales y hepáticos.

Diagnóstico

El diagnóstico de amiloidosis se realiza por sospecha clínica y la demostración de la sustancia amiloide en los tejidos.

Características clínicas, de laboratorio y  de imagenes

La sospecha de amiloidosis se debe realizar en base a la historia clínica del paciente, factores predisponentes como raza, sexo y edad y exámenes tanto de laboratorio (perfil bioquímico, urianálisis) e imágenes.

Como historia clínica podemos observar los signos ya mencionados, como síndrome nefrótico o manifestaciones de una ruptura hepática. Los exámenes de laboratorio por lo general muestran una falla renal (más común en gatos) o manifestaciones de la enfermedad inflamatoria, infecciosa o neoplásica subyacente (si es que existe). Los exámenes de laboratorio por lo general son inespecíficos y dependen del órgano afectado. En el urianálisis podemos encontrar una proteinuria (más común en perros). El depósito de amiloide en el riñón altera la permeabilidad selectiva del capilar glomerular y frecuentemente resulta en una proteinuria mayor a 40 o 50 mg/kg/24 hrs  o una relación proteína/creatinina mayor a 2.0 o 3.0. La presentación de proteinuria persistente con sedimento urinario normal o acompañada con la formación de cilindros hialinos es muy sugestiva de enfermedad glomerular.

Cuando se está frente a un problema renal, una opción es realizar un estudio complementario de orina, como sería estudiar la presencia de hemoglobina, mioglobina, uroporfirinas, creatinina o electrolitos, así como someterla a un uroproteinograma mediante la electroforesis de las proteínas presentes. Hallazgos sugerentes de amiloidosis seria la presencia de proteínas de Bence-Jones. El proteinograma de orina en los animales sanos no presenta ninguna banda o simplemente una muy discreta banda de albúmina, tras concentración de la muestra. La electroforesis permite separar las proteínas de la orina de acuerdo a su movilidad electroforética cuando son sometidas a las acciones de un campo eléctrico. La mayor parte de las proteínas presentes en la orina son plasmáticas (60% son albúminas) y la determinación con la tira reactiva pasa por alto las globulinas y las proteínas de Bence Jones. En el caso de la amiloidosis podemos encontrar una Proteinuria glomerular no selectiva, la cual es de origen glomerular y se observan todas las fracciones globulínicas y la albúmina representa una proporción menor (50-60%), el patrón electroforético se parece al del suero sanguíneo. Otro patrón es el de Proteinuria glomerular tubular mixta, que es una proteinuria disglobulinúrica en la que predomina una paraproteína anormal con una banda muy definida en la zona de la beta-gamma, que corresponde a la proteína de Bence-Jones. Aparece en la enfermedad renal avanzada que afecta a toda la nefrona, como sería una insuficiencia renal crónica y pielonefritis crónica, también aparece en casos de amiloidosis sistémica.

A la radiografía simple, los riñones pueden verse más pequeños y deformes, en una urografía excretora se pueden ver poco contrastados. De forma similar, a la ecografía los riñones pueden verse de menor tamaño y deformes y con pérdida de la arquitectura renal interna con una corteza renal ecogénica, lo cual es consistente con cualquier enfermedad renal crónica no especifica. Si afecta al hígado se puede revelar como un parénquima hepático hipoecoico difuso.

Características histopatológicas

El diagnóstico definitivo de amiloidosis requiere de una biopsia e histopatología del tejido afectado. La biopsia y evaluación histopatológica del tejido renal constituye una herramienta valiosa para el diagnóstico y pronóstico. La biopsia renal debe ser considerada si el diagnóstico es cuestionable (por ej., glomerulonefritis por complejos inmunes vs amiloidosis en pacientes caninos proteinúricos), si el tratamiento puede modificarse sobre la base de los resultados o si el pronóstico puede ser variado por los resultados. La biopsia renal debe considerarse sólo después que se realizaron los estudios menos invasivos y se valoró la capacidad hemostática del paciente. Las contraindicaciones para la biopsia renal, incluyen un riñón solitario, coagulopatía, hipertensión sistémica marcada y lesiones renales vinculadas con colectas; como  hidronefrosis, quistes y abscesos renales.

Antes de realizar una biopsia renal, se puede llegar al diagnóstico mediante una biopsia rectal bajo anestesia, la cual es menos invasiva y menos peligrosa para el paciente. La biopsia rectal es una técnica habitual en el diagnóstico de lesiones neoplásicas e inflamatorias en humanos. Desde la década del 50 se ha utilizado la biopsia rectal en el diagnostico de la amiloidosis sistémica en humanos, como una alternativa a la biopsia de hígado o riñón, en este caso existen hallazgos histopatológicos característicos que permiten certificar el diagnóstico sin someter al paciente a procedimientos de mayor morbilidad, como pueden ser las biopsias renales o hepáticas. En humanos las muestras incluyen hasta el musculo liso. Al incluir la mucosa rectal y solo partes de la submucosa, se puede estar subdiagnosticando una patología por depósito. La sensibilidad de la biopsia rectal en el diagnóstico de amiloidosis sistémica es de un 75 a 85%, lo que se compara favorablemente con el 87,5% de la biopsia renal y sin la morbilidad que presenta esta última. Las muestras se tiñen con rojo Congo y se ve la sustancia amiloide. Si la biopsia de mucosa rectal sale negativa y aun existe la sospecha de amiloidosis se puede proceder a la biopsia del órgano afectado, tomando en cuenta sus pro y sus contra, y considerando si el resultado alterará de alguna forma el tratamiento y pronostico del paciente.

Las muestras de biopsia renal pueden obtenerse en forma percutánea utilizando la técnica de bocallave o bajo guía laparoscópica o ultrasonográfica. Con frecuencia el mejor medio es una laparotomía cuando pueden visualizarse ambos riñones, porque la hemorragia resultante se puede valorar y tratar con precisión y se asegura la adquisición de biopsias apropiadas. Se debe muestrear la región cortical del riñón para obtener un número adecuado de glomérulos y evitar los nervios y vasos, los que predominan en la región medular. Ya que la muestra se toma de la corteza renal, se pueden perder los depósitos amiloides medulares, los que son más comunes en gatos, esto puede complicar el diagnostico. La mayoría de los pacientes exhiben hematuria microscópica durante 1-3 días después del procedimiento de la biopsia, puede existir también una hematuria franca. La hemorragia profusa ocurre en menos del 3% de los casos y casi siempre es el resultado de una técnica defectuosa.

Cuando la muestra renal se evalúa en un microscopio de luz convencional, el depósito amiloide en los glomérulos se ve como un material acelular que expande el espacio mesangial y la membrana basal glomerular y se tiñe eosinofilico homogéneo con hematoxilina eosina. El depósito glomerular generalmente es difuso y generalizado, pero ocasionalmente puede ser focal y segmentado. A veces se puede encontrar en las paredes de pequeños vasos sanguíneos, membrana basal de los túbulos y tejido intersticial. Para evaluar el hígado se puede realizar una toma de muestra citológica mediante aspiración, puede sugerir (pero no confirmar) la presencia de amiloide, basado en la identificación de un material amorfo rosado adyacente a los hepatocitos (con tinción Giemsa con modificación de Wright). Cuando se tiñe con rojo Congo y se evalúa en el microscopio de luz convencional, el depósito amiloide se tiñe de varios tonos de rojo, dependiendo de la cantidad de amiloide y del grosor de la sección. Las preparaciones teñidas con rojo Congo y evaluadas en microscopio polarizado se ven birrefringentes y tienen un color verde manzana. No es necesario utilizar el microscopio electrónico para confirmar un diagnostico de amiloidosis.

Muestra histopatologica de glomerulos teñidos con rojo Congo (amiloide en color rojo) Fuente: http://vetpath.wordpress.com

Birrefringencia con rojo Congo en un microscopio de luz polarizada (Fuente:http://www.nature.com/modpathol/journal/v13/n5/fig_tab/3880092f4.html)

Si se realiza la laparotomía, el hígado y el bazo afectado aparecen pálidos y aumentados con bordes redondeados, los intestinos aparecen dilatados reflejando la dismotilidad secundaria al depósito de amiloide.

Tratamiento

La diversidad etiológica y patogénica de la amiloidosis impide poder generalizar pautas terapéuticas comunes. El enfoque terapéutico se basa en tres objetivos: reducir la síntesis de la proteína precursora del amiloide, evitar el depósito y polimerización de la misma en las fibrillas amiloide y tratamiento sintomático de los órganos afectados. Sería ideal tratar la enfermedad primaria, pero por lo general esta es desconocida. La configuración proteica de las fibras amiloides (conformación betaplegada)se caracteriza por su insolubilidad y resistencia a la proteólisis, haciendo que un tratamiento específico sea relativamente inefectivo.

Por el momento el tratamiento estándar para los pacientes humanos que no son candidatos al transplante, es la asociación de melfalán y prednisona con el 65% de sobrevida al año. Para algunos autores, existe una respuesta favorable en alrededor del 20% con melfalán. Estos autores refieren que el mayor porcentaje de éxitos (39%), se obtuvo en pacientes con síndrome nefrótico, función renal conservada y sin compromiso cardíaco. En veterinaria no se encontraron reportes que indiquen el uso de esta combinación terapéutica en el tratamiento de la amiloidosis, sólo se vio su uso en el protocolo de tratamiento del linfoma.

Colchicina

En humanos con la fiebre mediterránea familiar, la colchicina previene el desarrollo de amiloidosis renal incluso en pacientes que continúan con episodios febriles recurrentes. Por esto se recomienda el uso de colchicina en Shar Pei. Idealmente esta droga se da en la fase de pre depósito, la cual se presume que en el Shar Pei se caracteriza por fiebre recurrente y edema en las extremidades. No obstante, la administración de colchicina lleva a la remisión de proteinuria incluso después de la aparición de deposito amieloide. No existen evidencias que respalden la efectividad de la colchicina luego de la aparición de la falla renal. Los efectos de la colchicina en el tratamiento de la amilioidosis no está completamente entendido, pero la droga impediría la liberación de SAA desde los hepatocitos por la unión de los microtúbulos y previniendo su secreción. Además, la colchicina podría prevenir la producción del factor liberador de amiloide. La colchicina también puede usarse en amiloidosis sistémica con afección hepática, hay reportes que indican que los signos clínicos disminuyen, incluso en un caso también mejoraron los aspectos histológicos del depósito de amiloide hepático. La dosis de la colchicina es de 0,01 a 0,03 mg/kg vía oral cada 24 hrs. El primer efecto secundario son las alteraciones gastrointestinales.

Dimetilsulfoxido(DMSO)

El DMSO ha demostrado ser beneficioso en un número limitado de perros con amiloidosis renal, sin embargo el beneficio real es controversial. Si se administra durante la fase rápida de depósito, el DMSO permite la disminución de las concentraciones de SAA y la resolución del depósito tisular. En humanos el depósito de amiloide en el riñón no cambia luego de la administración de DMSO, lo que hace creer que el DSMO no solubiliza las fibras de amiloide. El efecto antiinflamatorio del DMSO se cuenta como un efecto benéfico. La reducción de la fibrosis e inflamación intersticial puede mejorar la función renal y disminuir el grado de proteinuria. El DMSO tiene un olor desagradable lo que incomoda al propietario, además produce nauseas y anorexia en algunos perros. La dosis recomendada es de 90 mg/kg oral o subcutáneo tres veces a la semana. El DMSO se debe diluir en 1:4 con solución estéril antes de la inyección para disminuir el dolor.

Ni la colchicina ni el DMSO son efectivas una vez que se llega la etapa de meseta del depósito de amiloide.

La terapia de sostén es importante en el manejo de los gatos y perros con amiloidosis y debería orientarse a reducir la hipertensión y edema, en los casos de amiloidosis renal, y amortiguar el riesgo del tromboembolismo. Deben recomendarse dietas de alta calidad y restringidas en proteínas en el intento de reducir la hiperfiltración glomerular y la progresión no inmunológica de la enfermedad glomerular. No se aconseja la sustitución de la depleción proteica urinaria con proteína dietética suplementaria debido a que tiende a exacerbar la proteinuria. Las dietas restringidas en sodio (aproximadamente 0,3% de materia seca) deberían ser una firme recomendación y los vasodilatadores y diuréticos pueden emplearse según se requieran. Si bien los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) pueden no prevenir la retención sódica en todos los pacientes nefróticos, el enalaprilo demostró reducir la proteinuria e hipertensión intrarrenal en algunos casos.

La terapéutica de sostén depende de los órganos afectados y sus manifestaciones clínicas, cada paciente es diferente.

Pronóstico

La amiloidosis es una patología progresiva y sin resolución, y considerando que los depósitos amiloides glomerulares producen proteinuria marcada con sus efectos asociados; la enfermedad promueve a la falla renal crónica y uremia. Ningún tratamiento ha demostrado ser efectivo, por lo tanto, el pronóstico de los perros y gatos con amiloidosis es generalmente pobre. En un estudio el 58% de los perros con diagnóstico de amiloidosis murieron o fueron eutanaziados al momento del diagnóstico. En el resto de los perros, la sobrevida fue de 2 a 20 meses, la sobrevida mayor a 1 año fue solo en el 8,5%.

Bibliografía

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